Tislelizumab Doublet chứng minh hiệu quả sớm và an toàn trong ung thư buồng trứng biểu mô

Trong kiểm tra quá trình 1b, chữa trị bằng tislelizumab hòa hợp với sitravatinib đã đạt được hoạt tính kháng u sớm và minh chứng tính an toàn có khả năng kiểm soát được ở các người mắc bệnh bệnh ung thư nang trứng biểu mô kháng platin lại tái phát và chưa từng bị bức xúc PD-1 / PD-L1.

Trong demo giai đoạn 1b (NCT03666143), chữa bệnh bằng tislelizumab (BGB-A317) cấu kết với sitravatinib đã đạt được hoạt tính kháng u và chứng minh được mức độ an toàn rất có khả năng kiểm soát được ở các bệnh nhân bị bệnh ung thư buồng trứng biểu mô kháng bạch kim tái phát và chưa từng bị PD-1 / PD- áp lực L1, theo hiệu quả từ nhóm thuần tập E được giải thích trong tuần 1 của Hội nghị hàng năm AACR ảo 2021.

Doublet kéo theo tỷ lệ comment rõ ràng (ORR) là 26% (KTC 95%, 15,3% -40,3%), ung thư buồng trứng giai đoạn 1 bao gồm tất cả các bình luận một phần (n = 14). Năm mươi mốt phần trăm người bệnh có bệnh bất biến (n = 27), và 17% bệnh nhân đang tiến triển (n = 9). Thời gian đáp ứng bình quân là 4,7 tháng (KTC 95%, 2,83 – không đánh giá được), và Phần Trăm kiểm soát bệnh là 77% (KTC 95%, 63,8% -87,7%).

Theo đánh giá của dò xét viên, thời điểm sống tăng lên trung bình không tiến triển (PFS) là 4,1 tháng (KTC 95%, 4,0-22,8) khi theo dõi và quan sát bình quân 6,9 tháng, và Thời gian sống hơn bình quân cục bộ (OS) là 12,9 tháng (KTC 95% , 6.2-17.0) khi theo dõi trung bình 7,5 tháng.

“Tislelizumab hòa hợp với sitravatinib thường được tiêu thụ tốt và có khả năng dung nạp / an ninh có thể điều hành và kiểm soát được ở những người mắc bệnh bệnh ung thư nang trứng tiếp tục tái phát độc lạ bạch kim kháng PD-1 / PD-L1,” Author chính của nghiên cứu Jeffrey C. Goh, MBBS , FRACP, thuộc Trung tâm bệnh ung thư hình mẫu ở Brisbane, Úc, cho biết trong một bài trình diễn về dữ liệu. “Các công dụng từ điều tra nghiên cứu thủ tục 1b này ủng hộ tislelizumab hòa hợp với sitravatinib như một quyết định chọn lựa chữa trị tiềm năng cho người mắc bệnh các bệnh ung thư nang trứng kháng bạch kim và cần nghiên cứu thêm.”



tiêu chí bậc nhất của sự quan tâm bệnh nhân các bệnh ung thư nang trứng là hóa điều trị xác định vào bạch kim có hoặc có thể là không có bevacizumab (Avastin). tuy vậy, bệnh cũ tái phát thường xuyên và hầu như của cả người bị bệnh sẽ trở nên lâu năm hoặc nhờn thuốc với cách thức chữa trị xác định vào bạch kim, theo Goh.

Các bắt gặp từ một số demo thủ tục 1/2 đầu đã chứng minh tác dụng giảm bớt của những chất căng thẳng điểm khám nghiệm miễn dịch PD-1 / PD-L1 khi được sử dụng như 1 nhân tố đơn lẻ ở các bệnh nhân ung thư nang trứng cũng được chữa trị trước. Goh cho biết thêm ORR ước lượng ở những bệnh nhân này nao núng từ 10% đến 15%.

Tislelizumab, một kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa, kháng PD-1, được thiết kế để thuyên giảm sự gắn kết với thụ thể Fcγ trên đại thực bào nhằm thải trừ quá trình thực bào phụ thuộc kháng thể, rất có thể vượt qua sự công kích của tế bào miễn kháng các tế bào lympho đều đều.

Sitravatinib là một TKI chọn lọc phổ đường uống có thiết kế để Nhắm đúng TAM và phân tách các kinase thụ thể gia đình trong VEGFR / KIT. Sự găng tay các thụ thể này giúp làm giảm số lượng các tế bào căng thẳng có xuất phát từ dòng tủy và các tế bào T cân bằng và tăng tỷ lệ đại thực bào phân cực M1 / M2; vấn đề này rất có khả năng giải quyết và khắc phục không gian vi mô khối u stress miễn dịch và tăng cường dị ứng chống khối u.



Đối với test công đoạn 1b, các nhà dò hỏi bỏ ra giả thuyết rằng sự liên kết của chất căng thẳng PD-1 và TKI với các bộ phận điều hòa miễn dịch và kháng u có thể kéo theo tăng cường chuyển động kháng u.

chạy thử đa cộng tuyến đã được áp dụng trong 1 số bổ nhiệm khối u đặc. Các nhóm A và B của test đang khám nghiệm doublet ở những người mắc bệnh bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) không nổi tiếng đã bị lại tái phát / khó chữa hoặc chưa bao giờ bị bức xúc PD-1 / PD-L1, tương xứng. Nhóm C sẽ bao gồm tất cả những người mắc bệnh bị bệnh ung thư biểu mô các tế bào thận (RCC) tái phát / kháng lại sự bít tất tay PD-1 / PD-L1, trong những khi nhóm D sẽ bao gồm những người bệnh Trung Quốc bị RCC di căn / tiến triển mà hoàn toàn không được điều trị toàn thân năm trước.

Bên cạnh đó, thuần tập F đang khám nghiệm sự liên minh ở những bệnh nhân chữa trị NSCLC vảy di căn với chất stress PD-1 / PD-L1. Nhóm G sẽ bao gồm những người bị bệnh có khối u ác thiết yếu cắt bỏ hoặc di căn bị tiếp tục tái phát / thuốc không có tác dụng với các nhân tố PD-1 / PD-L1; đoàn hệ H sẽ bao gồm tất cả những người mắc bệnh mắc NSCLC không cực kỳ nghiêm trọng có bệnh PD-L1 chưa điều trị, chưa di căn, cõi dương trần; và nhóm thuần tập tôi sẽ bao gồm tất cả những người bị NSCLC vảy có bệnh PD-L1 cõi dương trần chưa chữa bệnh, chưa điều trị.

Để đủ điều kiện ĐK, bệnh nhân phải từ 18 tuổi trở lên, có các khối u rắn không thể cắt bỏ tiến triển hoặc di căn về mặt mô học hoặc tế bào học, hoàn cảnh hoạt động ECOG là 0 hoặc 1 và chức năng bộ phận rất có thể có thể chấp nhận được. chi tiết cụ thể, Đối với thuần tập E, người mắc bệnh cần thiết mắc bệnh tức giận bạch kim, cũng như trước họ bắt buộc chạm với nhân tố PD-1 / PD-L1.

những người dân kéo được tiêm tislelizumab tiêm tĩnh mạch máu với liều 200 mg mỗi 3 tuần cộng với sitravatinib đường uống với liều 120 mg từng ngày một lần. chữa bệnh được sử dụng cho đến khi bệnh tiến triển, độc tính không dung nạp được, chết choc, rút lại sự đồng ý hoặc kết thúc nghiên cứu.

Điểm cuối chính là an toàn và năng lực tiêu thụ, trong khi hoạt động chống khối u nhập vai trò là vấn đề cuối phụ. Các phương châm dò hỏi khác bao gồm tất cả dược động học và tính sinh miễn kháng, các dấu ấn sinh học dược lực học khả năng, và đối chiếu hồi cứu về biến chứng PD-L1.

Tính đến lúc cắt dữ liệu Trong ngày 13 tháng 10 năm 2020, có tổng số 60 bệnh nhân được ghi danh vào nhóm E của chạy thử; trong những bệnh nhân này, 13 người vẫn ở trên doublet. thời khắc theo dõi và quan sát trung bình ở nhóm dân sinh này là 6,0 tháng (khoảng 0,2-23,4).

giới hạn tuổi bình quân là 64 tuổi (độ rộng, 26-80), đa số (80%) là kẻ Da trắng và 57% có bối cảnh hoạt động ECOG là 1. 73% bệnh nhân có khối u chính nằm trong buồng trứng, trong khi 12% có nó trong đường ống trứng, 8% trong phúc mạc và 7% ở một khoanh vùng khác. nhiều phần (95%) người bị bệnh có mô học huyết thanh, trong khi số còn sót lại bị bệnh niêm mạc (2%), nội mạc tử cung (2%), hoặc bệnh các tế bào trong (2%).

ngoài ra, số trung vị của rất nhiều phác đồ trước kia là 4 (phạm vi, 1-11). Loại giải pháp body toàn thân hồi xưa là di căn ở 83% người bệnh, bổ sung ở 67%, bổ sung mới ở 35%, tiến triển tại chỗ ở 18%, và di căn và tiến bộ tại chỗ ở 10%. Ba mươi lăm phần trăm người bệnh trước kia đã nhận bevacizumab.

Về triệu chứng PD-L1 lúc ban đầu, 33% người mắc bệnh có biểu hiện các tế bào khối u từ 1% trở lên, 48% có biến chứng dưới 1% và 19% không còn thông báo đó. biểu hiện các cấu trúc tế bào miễn dịch PD-L1 là 10% trở lên trên ở 43% bệnh nhân và dưới 10% ở 38%; 19% người mắc bệnh không có sẵn báo cho biết đó

dữ liệu bổ sung chỉ ra rằng các comment rất có khả năng để so sánh được trên mọi các phân nhóm được so sánh. “mặc dù, những bệnh nhân nhận được mà còn 4 dòng biện pháp nhìn thấy Phần Trăm đáp ứng rẻ hơn so với những người đã nhận ngắn hơn 3 dòng điều trị trước đó,” Goh lưu ý. “Cỡ mẫu trùng lặp trong mỗi nhóm có thể là 1 trong những khía cạnh gây nhiễu.”

ở các người bị bệnh có biểu hiện PD-L1 của các tế bào khối u từ một% trở lên (PD-L1 cao), PFS bình quân là 4,1 tháng đối chiếu 4,2 tháng ở những người có biểu hiện tế bào khối u dưới 1% (PD-L1 thấp). bộ máy trung bình trong Group PD-L1 cao và thấp theo thứ tự là 14,6 tháng và 11,8 tháng. Goh cho biết thêm: “không còn sự so sánh đáng kể nào giữa hai nhóm, nhưng con số khá nhỏ và đối với việc theo dõi và quan sát chưa chín muồi.

Các phát hiện tương tự cũng đã được nhìn thấy ở những người mắc bệnh có biểu hiện tế bào miễn kháng PD-L1 là 1% trở lên trên (PD-L1 cao) và người có triệu chứng các cấu trúc tế bào miễn kháng dưới 1% (PD-L1 thấp), với PFS bình quân là 4,1 tháng và 4,2 tháng, tương ứng. hệ thống bình quân ở nhóm PD-L1-cao là 14,6 tháng so với 6,9 tháng ở nhóm PD-L1-thấp.

“Mối ảnh hưởng giữa biến chứng PD-L1 và hiệu quả lâm sàng ít ví dụ hơn do kích cỡ mẫu nhỏ trong mọi phân nhóm,” Goh lưu ý. “tuy vậy, có xu thế hướng tới một hệ thống dài hơn nữa ở các người bệnh có biểu hiện các cấu trúc tế bào miễn dịch PD-L1 trên 10%. cần phải dò la thêm trong những demo trong tương lai để đào thải nhóm này. "

Dường như, dấu ấn sinh vật học dược lực học VEGF chemokine huyết thanh IP-10 tăng vọt sau này chữa bệnh. sau khi điều trị, sự gia tăng VEGF ở chu kỳ 2 ngày 1 và chu kỳ luân hồi 3 ngày một đã được nhìn, xác nhận các công dụng kháng nguyên của sitravatinib, Goh giảng nghĩa. Mức IP-10, có tương quan đến việc đi lại tế bào miễn kháng tới những vị thế viêm và làm trung gian sự thoái triển của khối u, cũng được bắt gặp là tăng sau khi chữa trị bằng doublet.

mặc dù, cả 2 dấu ấn sinh vật học đều quán triệt thấy bất kỳ mối liên hệ nào với mẫn cảm lâm sàng.

97% bệnh nhân đã trải qua bé nhất 1 tính năng ngoại ý cấp cứu khi chữa bệnh (TEAE) với tislelizumab / sitravatinib và 68% báo cáo giải trình tác dụng ở chừng độ 3 trở lên trên về mức độ cực kỳ nghiêm trọng. Bảy mươi phần trăm người mắc bệnh có TEAE nghiêm trọng với doublet.

Hình như, 4 bệnh nhân dính bối cảnh TEAE dẫn đến cái chết; trong số đó có 2 trường hợp nghẹt thở, suy thở và bế tắc đường tiêu hóa ác tính, theo Goh. tuy vậy, mất tác dụng nào trong những đó được xác minh là có liên quan đến chữa trị nghiên cứu.

Mười lăm Tỷ Lệ người mắc bệnh trải qua TEAE dẫn đến việc ngừng áp dụng tislelizumab, 12% trong đó có ảnh hưởng liên quan đến thuốc, trong khi 23% giải trình độc tính dẫn theo ngừng áp dụng sitravatinib, 20% trong những số ấy có ảnh hưởng liên quan đến chữa bệnh.

thời khắc chữa bệnh trung bình với tislelizumab là 18 tuần (phạm vi, 3-103), cùng lúc là 15 tuần (độ rộng, 3-103) với sitravatinib. độ mạnh liều bình quân với tislelizumab và sitravatinib lần lượt là 94% và 69%. Bốn mươi ba phần trăm người bị bệnh bị hoãn liều tislelizumab, trong lúc 2% đề nghị cách trở liều. Tám mươi ba phần trăm người mắc bệnh yêu cầu ngắt liều sitravatinib và 50% cần giảm liều.

AE liên tục được báo cáo giải trình nhất ở bất kì cấp bậc nào với bệnh nhân đôi là tiêu chảy (67%), tiếp theo là buồn mửa (57%), mệt mỏi (48%) và tăng huyết áp (40%). Các tác dụng cấp 3 hoặc cao hơn được báo cáo thông thường nhất là huyết áp tăng và sôi bụng và những độc tính này thứu tự diễn ra ở 18% và 12% người mắc bệnh.